雜芳環骨架是現代藥物化學的核心，吡唑和咪唑作為藥物中最常見的含氮雜環（分別位列第 7、8 位），其核心結構的改造對優化藥物活性、調節藥代動力學性質至關重要。但長期以來，在保留分子外圍取代基的前提下實現雜環核心的直接重構，一直是合成化學的一大難題。

2026 年 1 月 9 日，亞琛工業大學 Daniele Leonori 團隊聯合多國研究人員在 ChemRxiv 發表重磅預印本研究，開發出一種通用的光化學策略，可在單步反應中實現吡唑向咪唑的直接轉化，且能保留底物的取代模式，兼具廣泛的官能團耐受性。這一方法不僅適用于各類取代的吡唑，還實現了高價值的吡唑并 [1,5-a] 嗪類化合物的核心重構，更可無縫轉化為連續流工藝，為藥物合成中的生物電子等排體替換和類似物合成開辟了全新路徑。

一、突破傳統：單步光化學轉化，條件溫和且選擇性優異

傳統的吡唑到咪唑轉化需從無環前體重新構建雜環，步驟繁瑣、成本高昂，且早期光化學嘗試僅能得到復雜混合物，無實際應用價值。

而本研究開發的光化學策略，以254 nm 紫外光為激發源，通過對反應溶劑的精準篩選，實現了高效、高選擇性的轉化：

1. 溶劑確定：發現強氫鍵供體溶劑HFIP為反應介質，可將目標咪唑產物收率提升至 95%，且無開環副產物生成；

2. 條件溫和：所有反應均在室溫下進行，無需高溫、強氧化劑 / 還原劑，對官能團兼容性很好；

3. 取代基保留：實現了 “N-C2 位交換” 的精準重構，保留吡唑底物的外圍取代模式，解決了傳統合成中取代基重排的問題。

二、底物范圍極廣：覆蓋各類吡唑及復雜稠環體系

研究團隊系統考察了該方法的底物適用性，證實其可兼容單取代、二取代、三取代吡唑，以及碳環 / 雜環稠合的吡唑衍生物，甚至包括結構復雜的生物活性分子，突破了傳統合成的底物限制。

1. 單取代吡唑：兼容各類電子效應取代基

無論是給電子基（OMe、Me）還是吸電子基（CF3、酯基、腈基），無論是芳基、烷基還是雜芳基取代的吡唑，均可高效轉化為對應咪唑；僅少數大位阻取代基（如 1 - 萘基）因競爭光吸收導致反應無活性。

值得注意的是，該方法可將廉價商業吡唑（如 2a，61 美元 / 克）直接轉化為高價咪唑砌塊（如 2b，426 美元 / 克），大幅降低了高價值合成砌塊的制備成本。

2. 二 / 三取代吡唑：耐受高密度取代及極性官能團

二取代吡唑（雙芳基、芳基 - 烷基、雙烷基、酯基 - 烷基）、三取代吡唑均能以良好至優異收率得到目標產物；同時兼容酰胺、羥甲基、氟原子等極性官能團，甚至對分子中兩個吡唑單元實現選擇性重構（僅 N - 苯基取代的吡唑發生轉化）。

3. 稠環吡唑：實現吡唑并 [1,5-a] 嗪的核心重構

吡唑并 [1,5-a] 嗪是藥物中的高頻骨架，但其對應的咪唑并 [1,5-a] 嗪類化合物因合成難度大，多無商業品且價格高昂。本研究實現了這類稠環化合物的直接光化學重構，覆蓋吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪系列，即使稠環嗪環具有更強的光吸收，仍能實現吡唑單元的選擇性光激發，為這類高價值雜環的合成提供了捷徑。

4. 復雜生物活性分子：后期環重構的高效工具

該方法還成功應用于藥物分子和天然產物的后期結構修飾：

· 治療遺傳性血管性水腫的藥物司坦唑醇（69a）：含吡唑稠環骨架，經該方法單步轉化為咪唑衍生物（69b），替代了傳統的四步合成路線；

· 南非醉茄中的天然生物堿Withasomnine（70a）和異 Withasomnine（71a）：順利轉化為對應咪唑類似物，為天然產物的結構優化提供了高效手段；

· 催眠藥扎來普隆（82a）、抗癌藥塞爾帕替尼（83a）：雖收率中等，但證實了該方法可對高度官能化的藥物分子實現選擇性雜環核心重構，無需從頭合成。

三、可規模化：無縫轉化為連續流工藝，滿足工業需求

為驗證該方法的實際應用潛力，研究團隊將其從批次反應轉化為連續流光化學工藝，實現了反應的規模化：

1. 反應效率提升：以 HFIP 或 HFIP / 二氯甲烷混合溶劑為反應介質，70℃下可實現底物的轉化，停留時間最短僅 11 分鐘；

2. 生產率可觀：模型底物的生產率可達 0.094 克 / 小時，且底物濃度提升后仍能保持高收率，無光照穿透限制；

3. 普適性強：多種吡唑底物均能在連續流體系中高效轉化，證實該方法適用于庫合成和克級規模的類似物制備，滿足藥物研發的工業化需求。

四、反應機理：N-N 鍵均裂為核心，溶劑調控自由基反應

通過實驗結合計算化學研究，團隊闡明了該光化學轉化的反應機理，核心為N-N 鍵均裂的自由基途徑，而非傳統的 Dewar 型電環化途徑，且溶劑的氫鍵作用對反應選擇性起決定性作用：

1. 光激發引發 N-N 鍵均裂：吡唑經 254 nm 光激發進入 S1 激發態，通過錐形交叉發生 N-N 鍵均裂，生成雙氮自由基中間體；

2. 溶劑調控構象與反應路徑：在 HFIP 中，氫鍵作用穩定自由基的 s - 順式構象，促進其環化生成關鍵中間體，最終經 6π 電環化得到咪唑；而在非氫鍵溶劑（如 1,4 - 二氧六環）中，自由基發生構象異構為 s - 反式，引發開環副反應生成腈類產物；

3. 二次光激發促進反應進行：環化后的自由基中間體需二次光激發，才能跨越能壘生成最終產物，這也解釋了反應的光化學依賴性。

五、研究意義：為藥物化學提供全新的雜環重構工具

這一研究的發表，為現代藥物化學和合成化學帶來了多重突破：

1. 開創雜環直接重構新范式：實現吡唑到咪唑的通用、單步光化學轉化，解決了長期以來雜環核心改造的合成難題，大幅簡化了類似物合成和生物電子等排體替換的步驟；

2. 降低藥物研發成本：可將廉價、易得的吡唑底物直接轉化為高價、稀缺的咪唑砌塊，甚至實現藥物分子的后期快速修飾，縮短藥物研發周期；

3. 拓展光化學的應用邊界：證實了 “光化學排列” 策略可應用于重要的五元含氮雜環，為其他雜環的直接重構提供了借鑒，推動了光化學在合成化學中的工業化應用；

4. 實現吡唑并 [1,5-a] 嗪的重構：為這類高價值藥物骨架的合成提供了全新方法，解鎖了大量此前難以觸及的化學空間，為新藥發現提供了更多可能。

總結

Daniele Leonori 團隊開發的這一光化學策略，以其單步反應、廣泛的底物適用性、取代基保留及可規模化的連續流工藝，成為吡唑到咪唑轉化的通用方法，更是雜環核心重構領域的重大突破。這一方法不僅為合成化學家提供了高效的新工具，更將加速藥物研發中的先導化合物優化和生物電子等排體探索，為新藥發現注入新的動力。

隨著該研究的進一步*和同行評審，相信這一光化學策略將很快在藥物合成、材料化學等領域得到廣泛應用，開啟雜環化學的全新研究篇章。

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