在全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)面前，高效、可規(guī)模化的藥物合成工藝是藥物可及性的核心保障。MK7845 作為一款用于新冠治療的在研小分子藥物，其工業(yè)化合成曾卡在關(guān)鍵中間體 ——1,3酮酯的制備環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)間歇反應(yīng)面臨選擇性差、中間體不穩(wěn)定、雜質(zhì)難控制等瓶頸，而默克團(tuán)隊(duì)通過連續(xù)流化學(xué)與反應(yīng)體系精準(zhǔn)優(yōu)化，成功打通這條高難度合成路徑，實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)穩(wěn)定生產(chǎn)。

一、合成痛點(diǎn)：為什么這條克萊森縮合這么難？

MK7845 的逆合成分析顯示，關(guān)鍵手性胺中間體需由 β酮酯出發(fā)制備，而該酮酯理想的合成路徑是交叉克萊森縮合。但這條路線存在三大天然障礙：

1. 目標(biāo)產(chǎn)物無可烯醇化質(zhì)子，無法形成穩(wěn)定烯醇鹽，逆反應(yīng)易發(fā)生；

2. 親電酯自身易烯醇化，產(chǎn)生自縮合、錯(cuò)向縮合等多種副產(chǎn)物；

3. 反應(yīng)中間體極不穩(wěn)定，低溫下仍易分解，間歇批次難以精準(zhǔn)控時(shí)控溫。

初期間歇反應(yīng)收率僅 60%，副產(chǎn)物復(fù)雜，產(chǎn)物為油狀物無法結(jié)晶純化，直接限制后續(xù)步驟。

二、破局第一步：親電體與堿的雙重優(yōu)化

1. 親電體升級(jí)：從普通酯到酰基咪唑

團(tuán)隊(duì)篩選四類親電體，發(fā)現(xiàn)酰基咪唑活性與選擇性好，相比乙酯收率提升約 10%，顯著抑制副反應(yīng)，成為理想耦合伙伴。

2. 強(qiáng)堿替換：用 LiTMP 替代 LDA

傳統(tǒng)非親核堿 LDA 會(huì)與底物加成生成二異丙基酰胺雜質(zhì)，而大位阻強(qiáng)堿LiTMP（2,2,6,6四甲基哌啶鋰） 避免此類雜質(zhì)，收率進(jìn)一步提升至 85%，且無位阻相關(guān)副產(chǎn)物。

溶劑與當(dāng)量?jī)?yōu)化顯示：THF 為合適溶劑，底物與堿用量降至 2.0 當(dāng)量仍保持高收率，大幅降低成本。

三、關(guān)鍵跨越：從間歇反應(yīng)到連續(xù)流技術(shù)

中間體與 LiTMP 溶液的不穩(wěn)定性，讓間歇工藝難以工業(yè)化。連續(xù)流的瞬時(shí)混合、精準(zhǔn)控溫、即產(chǎn)即用特性，解決這一難題。

1. 兩步流：先穩(wěn)收率，再控質(zhì)量

先在流場(chǎng)中生成烯醇鹽，立即與酰基咪唑反應(yīng)，收率達(dá)95%，遠(yuǎn)優(yōu)于間歇，且無雜質(zhì)生成；降低底物與堿當(dāng)量至 2.0 當(dāng)量，收率仍保持 90% 以上。

2. 三步串聯(lián)流：全流程一體化，告別低溫儲(chǔ)存

針對(duì) LiTMP 室溫易分解、低溫易析出堵塞管道的問題，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)三段式連續(xù)流反應(yīng)器：

1. −10℃快速生成 LiTMP（停留 1 min）

2. −30℃瞬時(shí)形成烯醇鹽（停留 8.9 s）

3. 20℃完成克萊森縮合（停留 1 min）

全程無需低溫儲(chǔ)存中間體，溫度精準(zhǔn)切換，副產(chǎn)物抑制，收率穩(wěn)定93%–97%。

四、配套工藝：酰基咪唑的無痕制備

酰基咪唑由二氟羧酸與 CDI 反應(yīng)生成，副產(chǎn)物咪唑會(huì)毒化后續(xù)反應(yīng)。團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新采用無水甲磺酸沉淀法：

· 甲磺酸與咪唑形成不溶于 THF 的咪唑鎓鹽，過濾即可去除；

· 無需水洗、無溶劑切換，直接得到純品溶液，收率 98%；

· 公斤級(jí)生產(chǎn)殘留咪唑 < 2%，不影響主反應(yīng)。

五、工業(yè)化驗(yàn)證：公斤級(jí)穩(wěn)定生產(chǎn)

整套工藝完成4.0 kg 級(jí)酰基咪唑制備+2.3 kg 級(jí)酮酯連續(xù)流合成：

· 連續(xù)流單元產(chǎn)能0.5 kg/h，僅用 4.5 小時(shí)完成生產(chǎn)；

· 全程壓力驅(qū)動(dòng)流、在線過濾、快速?zèng)_洗設(shè)計(jì)，杜絕堵塞與安全風(fēng)險(xiǎn)；

· 總收率 93%，產(chǎn)物溶液可直接投用下游，得到高質(zhì)量結(jié)晶中間體。

六、技術(shù)總結(jié)與價(jià)值

這項(xiàng)工作為藥物合成工業(yè)化提供三大啟示：

1. 高難度交叉縮合可通過 “活化親電體 + 大位阻強(qiáng)堿” 實(shí)現(xiàn)高選擇性；

2. 不穩(wěn)定中間體用連續(xù)流 “即產(chǎn)即用”，解決穩(wěn)定性難題；

3. 三段式串聯(lián)流實(shí)現(xiàn)多步反應(yīng)一體化，縮短工時(shí)、降低能耗、提升安全性。

在抗病毒藥物等急需藥品的工業(yè)化開發(fā)中，連續(xù)流化學(xué)正從 “實(shí)驗(yàn)室技術(shù)” 變?yōu)?/span>規(guī)模化生產(chǎn)的核心工具，以更綠色、高效、穩(wěn)定的方式，支撐全球公共衛(wèi)生需求。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國(guó)內(nèi)專注連續(xù)化工領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，聚焦流動(dòng)化學(xué)、連續(xù)光化學(xué)技術(shù)研發(fā)與裝備制造，提供從實(shí)驗(yàn)室小試到工業(yè)化量產(chǎn)的解決方案。圍繞連續(xù)流技術(shù)打造系列裝備，涵蓋連續(xù)化學(xué)平行篩選裝置、微通道反應(yīng)器、連續(xù)光催化反應(yīng)儀等，配套高壓泵、在線檢測(cè)設(shè)備及定制化光催化劑，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)、結(jié)晶、過濾等單元一體化銜接。依托微反應(yīng)器精準(zhǔn)控溫、高效傳質(zhì)優(yōu)勢(shì)，解決傳統(tǒng)批次生產(chǎn)效率低、副反應(yīng)多等問題，已實(shí)現(xiàn)維生素 D 中間體、地屈孕酮關(guān)鍵中間體等產(chǎn)品的連續(xù)流合成，落地規(guī)模化連續(xù)加氫反應(yīng)工業(yè)化系統(tǒng)。